Situada en la Plaza de España, en el centro de la localidad, data originariamente del siglo XVI, siendo de estilo gótico - mudéjar. La actual iglesia fue levantada a espaldas del campanario y datada de fecha posterior.
Fue declarada monumento histórico-artístico en el año 1985.
En sus comienzos, fue iglesia conventual de los dominicos, y actualmente, está consagrada a Santo Domingo. Aunque se desconoce la fecha exacta de su construcción, se cree que fue fundada a principios del siglo XVI por doña Teresa de Guzmán, duquesa de Béjar, en concepto de penitencia. Probablemente fuera construida sobre una edificación del siglo XIV.
De su fábrica original, de estilo mudéjar, dotaba a la iglesia de arcada con alfil, apenas quedan restos como consecuencia de las distintas restauraciones que ha sufrido.
Destaca por su monumentalidad la puerta de poniente, donde combina magistralmente el mudéjar y el barroco. La fachada es una discreta obra de ladrillo, constituida por un gran cuerpo central que avanza sobre la línea general de la fachada. Fue construida en dos momentos distintos; la parte baja o de la portada puede fecharse en torno a 1500, momento de la destrucción de la primitiva fábrica. Dicha portada se encuentra rematada por una espadaña, destruida por el terremoto de Lisboa y construida en 1779, siguiendo los cánones arquitectónicos predominantes. El campanario consta de tres cuerpos. El primero cuenta con tres arcos carpaneles, sin campanas. El segundo y tercero tienen arcos de medio punto entre pilastras toscanas, provistos de campanas y rematado por un diminuto chapitel. Sus otras dos fachadas se caracterizan por la sencillez de sus líneas.
La iglesia, de planta rectangular y con tres naves, totalmente exenta, sigue la inclinación litúrgica tradicional oeste-este. Las cubiertas ofrecen soluciones de arquitectura tardomedieval y moderna, destacando los motivos geométricos que siguen los modelos del Bajorrenacimiento.
Las tres naves lucen bóvedas de arista apuntada, construidas después de que los originales techos de madera se derrumbaran en 1946. La nave central, de mayor altura y anchura que las laterales, está rematada con ábside de cabecera plana. Las dos naves laterales se rematan en sus cabeceras por capillas.
La actual capilla sacramental está consagrada a la Virgen de La Bella, patrona de Lepe, que preside la nave del Evangelio. Fue construida y donada por Baltasar Rodríguez de los Ríos. Es de planta cuadrada cerrada con una reja en hierro forjado del siglo XVII, cubierta con bóveda de arista con decoración geométrica. Su retablo, destruido durante la guerra civil, procedía del antiguo convento franciscano, situado en las inmediaciones del Terrón. De él sólo se han conservado las columnas salomónicas que enmarcan el arco central y el camarín de estilo rococó. En las calles laterales aparecen sendas hornacinas con esculturas del Sagrado Corazón de Jesús y otros personajes bíblicos.
El origen de esta virgen se relaciona con una antigua tradición, que cuenta que unos emisarios la entregaron a los monjes del convento franciscano del Terrón. Responde a una variedad iconográfica poco frecuente propia sólo de España y del mediodía francés, puesto que se trata de una efigie eucarística, que presenta un tabernáculo en el pecho aludiendo a los meses que María llevó a Jesús en el seno. Es una escultura sedente,totalmente tallada y policromada. Fue la imagen titular del desaparecido convento franciscano.
Hay que mencionar también un paño cerámico que reproduce el calvario, cuya iconografía tiene amplias resonancias medievales y un lienzo de la Inmaculada del manierista italiano Giuseppe Cesari, conocido como el Caballero de Arpino, de hacia 1600. Por sus rasgos estilísticos puede datarse a principios del XVI, vinculada al círculo de Jorge Fernández Alemán.
La devoción por esta imagen mariana, bajo la advocación de la Bella, sobrepasó los límites locales para extenderse hasta tierras americanas, como Puebla de los Ángeles o al Valle del Iraní, en Bolivia.
La capilla absidial derecha, de fábrica mudéjar, está cubierta por bóveda ochavada sobre trompas y con cancela de hierro forjado. Preside el retablo del Nazareno, cuyo autor es José Navas-Parejo. A la derecha se encuentra el altar de la Piedad, de gran belleza. La imagen, procedente del desaparecido convento de monjas dominicas, es un obra anónima de la escuela sevillana del siglo XVIII.
La capilla mayor tiene planta cuadrada y está cubierta por bóveda de cañón semiesférica sobre pechinas. El retablo del altar mayor, de finales del siglo XVII, procede del desaparecido convento de la Piedad. Es de madera dorada y policromada, de un cuerpo con tres calles. En su interior aparecen esculturas de Santo Domingo, del siglo XVI y titular de la Iglesia, San Juan Evangelista, de la segunda mitad del siglo XVI, y San Cayetano.
En las capillas laterales destacan imágenes como El Niño Jesús, de la escuela de Martínez Montañés, procedente también del convento de la Piedad y la Esperanza, del XVII. Como curiosidad, la iglesia cuenta con dos imágenes de la Inmaculada, situadas cada una a cada lado. La virgen de la Inmaculada situada en el lado izquierdo se representa con la luna a sus pies simbolizando su eternidad, es más antigua y menos policromada, las tablas situadas en los lados de la imágen tienen gran importancia y no pertenece a ninguna hermandad. En cambio, la virgen Inmaculada ubicada en la derecha se representa con una serpiente, haciendo referencia al Apocalipsis ya que está pisando al mal, al pecado. A diferencia de la otra, es más actual, se encuentra más policromada y pertenece a una hermandad.
Las últimas obras de restauración de la iglesia sacaron a la luz un pozo coronado con un arco de medio punto, característico de la época romana, que los primeros estudios indican que habría sido construido en la última época de la presencia romana en la costa de Huelva.
Por último, destaca por su valor el rico ajuar litúrgico con piezas bajorrenacentistas del siglo XVI.
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